創新藥成藥企營收“金礦”

小分子蛋白降解、醫藥代工成“新寵” 高風險高收益并存

大家新年投資打不打算“吃藥”？“吃藥”認知門檻正在提高，細分賽道也是越來越多。廣州日報全媒體記者梳理發現：以消費以及資本市場兩頭熱的創新藥為例，去年至今“熱門”概念頻出：小分子蛋白降解、醫藥代工等都在成為產業“新寵”。對此，業界觀點認為：了解研判市場熱點的同時，投資者也應留意創新藥往往自帶“高收益高風險”特性。

文、圖、表/廣州日報全媒體記者 涂端玉 趙方圓

小分子蛋白降解成市場聚焦點

近日，獵藥人網站發布了年度小分子榜單，選出了包括Arvinas的雌激素受體PROTAC降解劑、默沙東的口服PCSK9抑制劑等在內的12款年度小分子，4款蛋白降解劑和分子膠上榜，引發市場關注。

禮來公司開發的LSN3318839是一款針對胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的正向別構調節劑。它通過與GLP-1R結合，能夠將增強全長GLP-1多肽和其效力較弱的代謝產物的活性。體外實驗顯示，將LSN3318839與效力較弱的GLP-1代謝產物聯用，可以達到和全長GLP-1相似的葡萄糖依賴性胰島素分泌效果。在動物模型中，LSN3318839作為單藥，或者與二肽基肽酶4抑制劑sitagliptin聯用，能夠顯著降低動物的血糖水平。這些結果顯示，增強GLP-1R的活性可能達到降低高血糖的目標。

Arvinas公司開發的雌激素受體(ER)PROTAC降解劑ARV-471是一款口服雙特異性分子。可將E3連接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素標簽，導致它們被蛋白酶體降解。在治療局部晚期或轉移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌的臨床試驗中，最新結果顯示，ARV-471最高可將ER水平降低90%，在34名可以評估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為41%。輝瑞公司已經與Arvinas公司達成研發合作，共同開發這款PROTAC蛋白降解療法。

武田的口服酪氨酸激酶抑制劑mobocertinib是一款專門針對EGFR外顯子20插入突變設計的口服療法。它是一款共價抑制劑，能夠與EGFR活性位點的半胱氨酸797生成共價鍵，導致持續抑制EGFR的酶活性。去年9月獲得美國FDA的批準，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者。

為何小分子蛋白降解市場熱度居高不下？記者留意到，蛋白降解賽道的火熱起始于2019年底行業領頭羊Arvinas的ARV-110安全性和PK數據的披露，其大大增強了行業對于這種新型成藥形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4這幾家元老級的蛋白降解藥物研發公司陸續上市，再加上2020年底Arvinas的ARV-471的臨床有效性數據披露，這些消息都使得蛋白降解行業不斷升溫。

口服創新藥帶動定制外包產業鏈發展

記者了解到，隨著包括新冠口服藥等在內的口服創新藥不斷放量生產，在這過程中，相關產業鏈產生巨大收益。以某藥企為例，其預測一款藥物業績可達220億美元，而小分子中間體、API、制劑等相關產業鏈往往是按照藥品生產成本的20%計算，這意味著相關醫藥領域定制研發生產外包(CDMO)市場由此獲得大幅擴容。

2月20日下午，凱萊英發布公告稱，凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司持續為某制藥公司的一款小分子化學創新藥物提供合同定制研發生產(CDMO)服務過程中，近日公司全資子公司吉林凱萊英醫藥化學有限公司與客戶簽訂了相關產品新一批的《供貨合同》，本次合同金額折合人民幣約35.42億元。

此前凱萊英于2021年11月17日、2021年11月28日，分別簽署了4.8億美元的小分子藥物供貨合同和人民幣約27.20億元的供貨合同。以上三份合同的收入基本上都會在2022年兌現，合計訂單額約為92.98億元。2020年，凱萊英實現營收31.5億元人民幣，這三張小分子CDMO業務訂單金額是去年營收的3倍。

2月11日，博騰股份公告稱，公司收到輝瑞公司子公司的新一批CDMO《采購訂單》，訂單金額合計6.81億美元，超過公司最近一個會計年度經審計營業收入的50%，訂單交付時間為2022年。

創新藥發展速度加快

營收拉動業績增長明顯

近年來，創新藥發展速度不斷加快。不少近期公布的藥企財報顯示，創新藥銷售收入對業績的拉動明顯。

諾華2021年財報顯示，2021年全年營收516.26億美元，同比增長6%。其中創新藥業務收入419.95億美元，同比增長8%。創新藥收入的增長主要受Cosentyx、Entresto、Zolgensma、Kesimpta、Promacta/Revolade,Kisqali, Jakavi等產品的拉動。據了解，諾華創新藥主要分為腫瘤業務和制藥業務兩大單元，其中制藥業務單元覆蓋自身免疫性疾病、血液疾病、皮膚疾病、眼科、神經、呼吸、心血管、腎臟及代謝疾病以及其他成熟疾病業務等。2021年諾華腫瘤業務單元營收154.76億美元(血液瘤83.63億美元，實體瘤71.13億美元)。

輝瑞公布的2021年財報顯示，全年營收812.88億美元，同比增加95%；全年研發投入138.29億美元，同比增加47%。輝瑞營收增長同樣很大程度倚重創新藥，2021年輝瑞營收暴漲主要受新冠疫苗和藥物拉動，其中新冠疫苗Comirnaty帶來367.81億美元的收入，新冠口服藥物Paxlovid帶來0.76億美元的收入。

“國家醫藥政策扶持、新藥上市節奏加快、藥企資源傾斜、資本不斷聚集，這些都在進一步加速創新藥機遇期的到來。特別是新冠肺炎疫情讓大眾對疾病和創新藥物有了更深層次的認識，也推動了企業加快新產品創新研發的步伐。”一位業內人士表示。

創新藥風險被投資者低估

7家藥企叫停創新藥研發

“創新藥的風險依然被不少投資者和機構低估。”對此，有行業觀察人士表示。記者留意到，就在近期，共有7家研發巨頭叫停藥物臨床試驗。

2月15日，傳奇生物宣布了LB1901的臨床暫停。此前FDA通知傳奇生物一項臨床暫停，稱將于3月11日前提供正式的臨床暫停函。此次臨床暫停涉及傳奇生物的一款早期CAR-T細胞療法，該療法在去年才剛剛啟動1期臨床試驗。

2月8日，賽諾菲在終止與Sangamo的細胞治療合作協議幾周后，又宣布砍掉了兩種正在臨床試驗一期的治療癌癥的單克隆抗體，具體為SAR439459治療晚期實體瘤，和SAR442085 治療多發性骨髓瘤這兩個臨床研發項目。

1月29日，天士力發布公告稱，控股子公司天士力生物醫藥股份有限公司之全資子公司天士力創世杰(天津)生物制藥有限公司研發的乙型肝炎腺病毒注射液目前處于 II 期臨床試驗，現根據項目進展情況，天士力生物決定暫停 T101 的臨床試驗。

1月25日，吉利德宣布，FDA已要求其暫停旗下CD47單抗莫洛利單抗(Magrolimab)聯合阿扎胞苷的部分臨床研究，理由是該研究的可疑意外嚴重不良反應(SUSARs)在各研究組間存在明顯不平衡。

2021年12月末，復星醫藥發布公告稱，江蘇萬邦決定終止新藥萬格列凈片的臨床試驗及后續開發。萬格列凈片為SGLT-2抑制劑，擬主要用于II型糖尿病的治療。

2月18日，再生元和賽諾菲宣布，根據預先指定的中期分析，評估Dupixent(dupilumab，度普利尤單抗)在慢性自發性蕁麻疹患者中的3期試驗將因無效而停止。

“臨床試驗的暫停不代表走到了終點，各研發巨頭會評估企業自身的情況做產業結構的調整，進行利弊選擇，研發一旦成功就意味企業找到了新的利潤增長點，而數以千萬計的患者也可能由此受益。”該觀察人士表示，但與此同時，作為投資者，卻不能不關注部分創新藥或面臨研發周期過長、失敗概率過大等種種潛在風險。

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