藥品生產質量管理規范（英文簡稱GMP）是國際公認的藥品制造階段應該符合的技術規范，在很多國家這項規范是強制實施的。美國cGMP雖然文本古奧，閱讀困難，但是為了配合美國GMP實施,FDA也同時發布了很多GMP問答，以幫助行業人士理解和解讀這些法規條款。另外，文本清新的EU GMP為了讓規范變得更易于理解，發布了系統性的GMP問答。中國GMP制度實施較晚，但是作為制藥大國，中國GMP也被世界制藥行業所關注。本文將介紹三方GMP的問答文件，以幫助制藥行業同仁更準確理解和使用這些規范。

第一部分：中國GMP問答介紹

? SFDA官網

(相關資料圖)

在NMPA名稱確定之前，國家藥監局名稱縮寫有很多；其中一段時間名稱縮寫為SFDA。

2011年，為了配合2010版GMP的實施，國家藥監局發布了一期GMP問答。然而，這是截止到目前國家藥監局發布的、有且僅有的一期GMP問答，下面是截圖內容。

在這一期GMP問答上面，包括如下問題：

一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告”。無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面因素？

說明：具體答復信息很多，這里不再贅述。但是我相信很多制藥同仁也曾經看到過類似內容，那就是和CFDI在20230306發布的共線評估指南上列舉的內容是基本一致的。

二、附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的A級送風環境應如何理解？對該區域如何進行環境監測？

說明：針對這個問題，國家藥監局引用參考了PIC/S發布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關內容，進行了解釋。

下面是其他問題列舉。為了節省篇幅，這里只介紹問題，不列舉答案。

三、如何確保非最終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？

四、無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？

五、注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？

六、從高級別潔凈區往低級別區域傳輸產品的傳送帶是否禁止跨級運行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無菌產品從灌裝間直接傳至非潔凈生產操作區，有哪些可能的風險？應如何加以控制？

七、無菌檢查用實驗室的環境應符合什么潔凈度級別？

? CFDI官網問答

https://www.cfdi.org.cn/cfdi

在國家局下屬的CFDI官網下側，有技術問答專欄，參見上面截圖。這里的答復主要針對化妝品、器械、藥品的GMP和GSP類問題。

不過，筆者必須提醒各位制藥同仁：由于藥監局下屬CFDI沒有把這個溝通專欄看做非常正式的交流渠道，因此很多技術問題的答復很個人化，甚至是錯誤的。因此提醒企業在根據這些問答作技術決策時，要慎重一些。

不過，有些問題還是比較有意思的。例如：

? 中國醫藥報刊登的GMP問答

自2011年3月份開始，為了推動2010版GMP實施，CFDI組織專家，在中國醫藥報上面陸續推出30多期GMP問答。這些信息目前在NMPA官網、CFDI官網是查詢不到的，只能查詢當時的中國醫藥報。

第二部分：美國GMP問答介紹

雖然美國GMP是這個星球上最早的GMP，但是由于用詞古奧，語句別扭，導致閱讀和理解都比較困難（補充一句，這不是我個人看法，FDA也這樣認為）。因此，為了協助制藥行業理解法規和規范，因此FDA起草了美國GMP問答。具體情況參見下面截圖：

目前美國GMP問答涵蓋如下分支內容：

下面選擇2個典型問題介紹一下。

12.Is there an acceptable level of penicillin residue in non-penicillin drug products?

在非青霉素產品中是否允許存在一定接受限度的青霉素殘留？

No. There is no established safe level of penicillin residue in non-penicillin drug products (see FDA guidance for industry, referenced below). The CGMP regulations in 21 CFR 211.42(d) and 211.46(d) require that penicillin-manufacturing facilities and air-handling systems must be adequately separated from those used to manufacture other drugs. 21 CFR 211.176 states that a non-penicillin drug product must not be marketed if penicillin is found when tested according to the codified procedure. Alternative validated test methods to detect penicillin residues may be used if demonstrated to be equivalent to or better than the referenced method.

不行。非青霉素藥品中青霉素殘留沒有確定的安全水平（參見FDA行業指南，參考下文）。根據美國CGMP法規的21CFR211.42（d）和 211.46（d）的要求，青霉素制造設施和空氣處理系統必須與用于制造其他藥物的設施和空氣處理系統徹底分開。法規21CFR211.176規定，如果在按照法典程序進行測試時發現青霉素殘留，則不得銷售這種被污染的非青霉素藥品。如果證明與參考方法相同或更好，則可以使用替代的經過驗證的測試方法來檢測青霉素殘留。

2.Is there a list of CDER-approved drug manufacturing equipment?

是否存在被CDER批準的藥品制造設備的目錄？

No. The CGMP regulations neither approve nor prohibit specific equipment for use in manufacturing of pharmaceutical products (with the exception of asbestos and fiber-releasing filters, see 21 CFR 211.72).? We do not maintain a list of approved equipment. ?Firms are afforded the flexibility to select equipment that best satisfies their particular needs and that is capable of meeting the relevant CGMP requirements. ?Each firm is responsible for selecting all equipment used in their manufacturing process to produce quality products in accordance with CGMP.?They are also responsible for selecting the appropriate intended use for the equipment"s operation and are free to modify standard equipment designs to best suit their process and that are compatible with the product under process.

不存在。CGMP法規既不批準也不禁止用于制造藥品的特定設備（含有石棉和纖維的過濾器除外，參見21 CFR 211.72）。 FDA不維護經批準的設備清單。 公司可以靈活地選擇最能滿足其特定需求并能夠滿足相關CGMP要求的設備。 每個公司都有責任選擇其制造過程中使用的所有設備，以根據CGMP生產優質產品。制藥公司還負責為設備的運行選擇合適的預期用途，并可以自由修改標準設備設計，以最適合其工藝并與中間產品兼容。

The CGMP regulations require that equipment be of appropriate design to facilitate operations for its intended use and for cleaning and maintenance (see 21 CFR 211.63 and 211.67) and, that any equipment surface in contact with components, in-process materials, or drug products not be reactive, additive, or absorptive so as to "alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements" (see 21 CFR 211.65).

CGMP法規要求設備具有適當的設計，以促進其預期用途以及清潔和維護的操作（參見21 CFR 211.63和211.67），并且任何與組分、中間產品或藥品接觸的設備表面不得具有反應性、不得釋放有害物質，不得吸附藥品，以“改變藥品安全性、特性、規格、藥品的質量或純度超出官方或其他既定要求“（參見21 CFR 211.65）。

分析：從上面這個問答，也可以看出FDA不干預市場。如果某個藥品設備制造商宣傳他的產品被FDA批準；顯然，這是虛假宣傳。

第三部分：歐盟GMP問答

作為世界上優秀的GMP規范，歐盟GMP享有盛譽；同時，2010版中國GMP也主要參考歐盟GMP修訂而成。

為了輔助制藥企業準確理解歐盟GMP，EMA官網發布了很多GMP問答。截圖如下：

歐盟GMP規范內容龐大，因此，歐盟GMP問答內容也不少，不僅針對通則進行問答解釋，也發布了很多針對各個附錄的問答解釋。參見下面截圖：

這里簡單介紹2個問答內容。

7. Do I need to follow the requirements of the updated ISO 14644 part 1 standard?

因為ISO14644-1更新到2015版，是否制藥企業需要遵守更新后的ISO14644-1-2015版的要求？

Annex 1 of the EU GMP guide is currently under revision and will take account of the updated ISO standard. In the meantime, for qualification or re-qualification of clean room facilities,?medicinal product?manufacturers may apply the updated ISO standard with reference to Annex C (counting of macroparticles), or may continue to follow the previous ISO standard. Routine monitoring, however, should continue to be carried out in accordance with the existing Annex 1.

歐盟GMP指南的附錄1目前正在修訂中，并將考慮采用更新的ISO標準。同時，對于潔凈室設施的確認工作或者再確認工作，醫藥產品制造商可以參考更新后的ISO14644-1-2015版的附錄C（大顆粒計數）標準，或繼續遵循以前的ISO14644-1的標準。但是，日常例行監測應繼續按照現有的歐盟GMP附錄1進行。

分析：筆者之所以選擇這個問答來解釋，是因為針對這個問題，歐盟GMP專家展示了專業素養。而對于同一個問題，中國CFDI官網上面的回答是很機械的-采用最新的ISO標準；這樣認識顯示是膚淺的。不過，筆者可以預測，這個問答要修訂了，因為EU GMP附錄1在2023年8月25日要實施；這個EMA官網問答已經顯得過時了。

2. What type of accuracy checks (annex 11 p 6) are expected for the use of spreadsheets? H+V February 2011

針對使用EXCEL表格，官網期望進行什么類型的準確度檢查？

Data integrity should be ensured by suitably implemented and risk-assessed controls. The calculations and the files should be secured in such a way that formulations are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message (e.g. text in a numeric field or a decimal format into an integer field). So-called "boundary checks" are encouraged.

應通過適當實施和風險評估的控制措施來確保數據的完整性。應以不會意外覆蓋計算公式的方式保護計算結果和文件。應防止意外輸入不適當的數據類型或導致錯誤消息（例如數字字段中的文本或整數字段中的十進制格式）。鼓勵進行所謂的“邊界檢查”。

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作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。

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